서  울  대  사  람  들

‘저항성 극복’을 해결한 차세대 억제제

대표적인 NLRP3 억제제인 MCC950은 초기 연구에서 뛰어난 효과를 보였다. 하지만 간독성 문제로 임상시험이 중단되었다. 게다가 자가염증질환 환자에서 나타나는 D303H 변이에는 내성을 보여 치료 가능성이 제한됐다. 기존 약물을 넘어서는 새로운 억제제 발굴이 절실했다. Rajendra Karki 교수 연구팀(공동 제1저자 김소연·김원영 연구원)은 1,140종의 화합물을 대상으로 고속 스크리닝을 진행해 ZAP-180013을 발굴했다. 이 물질은 NLRP3 단백질의 H698 부위에 결합해, 단백질들이 뭉쳐 올리고머화² 되는 것을 억제하고 인플라마좀이 만들어지는 것도 막는 것으로 나타났다. 연구팀은 동물 실험으로 실제 효능을 확인했다. 건선 마우스 모델에서 피부 염증이 현저히 감소했고, 패혈증 모델에서는 전신에 퍼지는 염증성 사이토카인³ 분비가 효과적으로 억제되었다. 선택성도 뛰어났다. 마우스 대식세포⁴에서 실험한 결과, NLRP3 활성은 억제하되 NLRP1, NLRC4, AIM2 등 다른 인플라마좀에는 영향을 주지 않는 것으로 밝혀졌다. MCC950에서 내성을 보였던 D303H 변이체에서도 강력한 억제 효과를 유지해, 기존 약물의 내성을 극복하는 차세대 억제제로서 가능성을 제시했다. 이번 성과^5,6는 염증 억제제 개발에서 ‘저항성 극복’이라는중요한 난제를 해결하며, 자가염증질환을 포함한 여러 난치성 질환을 겨냥하는 차세대 치료약물 개발의 출발점이 될 것으로 기대된다.

• ¹ 인플라마좀(Inflammasome): 세포가 병원체나 손상 신호를 감지해 염증 반응을 유도하는 단백질 복합체
• ² 올리고머화(Oligomerization): 여러 단백질 분자가 결합해 덩어리를 형성하는 과정
• ³ 사이토카인(Cytokine): 세포 간 신호를 전달하는 단백질
• ⁴ 대식세포(Macrophage): 병원체나 죽은 세포를 잡아먹는 면역세포
• ⁵ Kim, W. et al. A potent NLRP3 inhibitor effective against both MCC950-sensitive and -resistant inflammation. Cell Chemical Biology 32, 1125-1139.e7 (2025)
• ⁶ Crunkhorn, S. Overcoming roadblocks to anti-inflammatory NLRP3 inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery 24, 824–824 (2025)